一九二七年吴国桢获得博士学位后回国。曾受蒋介石器重，历任国民政府外交部秘书、湖北税务局局长、蒋介石侍从室秘书、重庆的市长、外交部政务次长、国民党中央宣传部部长、上海的市长等要职。国民党逃台后，为了争取美国的好感和支持，一九四九年十二月，蒋介石任命吴国桢取代陈诚出任台湾的政府主席兼保安司令。还在一九四八年上海的市长任内时，吴国桢就与太子蒋经国发生冲突。蒋经国经济上的铁碗手段以及其掌握特务大权后对岛内民众滥捕乱杀的白色恐怖做法，又引起了受过美国教育的吴国桢的不满，他时常利用省主席的职权对蒋经国进行牵制。此外，吴在举办台湾县市政权选举等方面也与蒋氏父子的看法不合。在五十年代初，随着美台关系的加强，吴国桢被蒋介石用于向美国示好、拉关系的作用已经不大，于是，在吴国桢与蒋经国的争权中，蒋介石开始公开偏袒蒋经国，排斥吴国桢。据说，蒋介石还曾想制造车祸暗害吴国桢。在这种情况下，吴国桢自感已成蒋氏父子的眼中钉，难以继续在台湾立足，于是吴国桢在一九五三年四月以“健康欠佳”为由辞去台湾的政府主席职务，远赴美国。但老父幼子却被留作人质，不准同行。

    一九五三年十一月，蒋介石以“蒙混舞弊，不尽守责”罪名突然免去了“总统府”秘书长王世杰的职务。王世杰与吴国桢关系十分密切，王世杰下台后，从台湾传出王世杰曾擅自批准吴国桢套购外汇十二万美元的消息，实际上是影射吴“携资外逃”，台湾当局并要求他尽速返台。吴国桢认为这是蒋氏父子蓄意陷害，于是拒绝返台，并致函要求国民党辟谣。在得不到国民党的答复后，吴又想在台湾报纸刊登澄清广告，但居然没有一家台湾报纸同意刊登。于是，吴国桢决定向蒋氏父子发难。

    一九零三年，吴国桢生于湖北，自幼随任陆军部军训处长的父亲吴经明旅居北京。一九一四年，年仅十岁的吴国桢考入天津南开中学就读，。自南开毕业后，吴国桢就读北京清华学校，一九二一年毕业后前往美国留学，在格林内尔学院获得经济学硕士之后，一九二六年获得普林斯顿大学政治学博士。一九二六年吴国桢回国之后进入政界，曾任夏斗寅的汉口的土地局长、财政局长，一九二八年出任湖北的财政厅长；一九三二年，吴国桢任蒋中正机要秘书，同年出任汉口的市长，时年二十九岁。一九三六年长江发生洪水，吴国桢下令修建了巨大的堤防工程，挽救了这座城市。

    一九三八年十月，日军攻占汉口，吴国桢全家逃往重庆。一九三九年，吴国桢出任重庆的市长。一九四二年，重庆大隧道惨案发生，吴国桢被免职。一九四三年，吴国桢出任外交部政务次长，一九四五年出任中国国民党中央宣传部长。在中国近现代历史上，吴国桢是惟一先后担任过中国四大省市长官的人物。一九三三年吴国桢任汉口的市长，尽心市政建设，曾主持修建沿江大堤和沿江大道，战时复为保卫大武汉，作出积极贡献。一九三九年吴国桢又任战时陪都重庆的市长，实施疏建并重、城乡并重、心物并重三个‘并重‘纲领，并积极修建防空洞，以减少日本军机轰炸重庆的损失。一九四六年任上海的特别市长，竭力控制财政预算，取缔黑市和奸商，试图稳定濒临崩溃的财政经济。一九四九年再任台湾的省主席兼保安司令，协助蒋氏父子稳定台湾的统治。吴国桢能够四次出任中国重要省市长官，首先在于他得到了蒋介石的高度宠爱和信赖。

    一九二六年秋由美归国后，吴国桢初任上海政治学校教授，后由张群推荐入政界任职。一九三二年被蒋介石揽任为私人秘书，其才华深受蒋介石赏识，虽然吴氏任此职时间不长，但由此与蒋介石结成密切关系，成为其屡受重用和进入中枢任职的重要原因。其次，吴国桢在四任省市长官期间所显示出来的为人与才能也为各方所赞赏。新中国成立前夕，著名外交家颜惠庆到北京参加国共谈判，颜惠庆对吴国桢非常赏识，他对毛主席说：‘你们只想做对中国有益的事，现在我们有一个非常好的上海的市长，但你们却把他列入头等战犯。‘当时，在中国共产党公布的内战战犯名单中，吴国桢位列第十七位。毛主席回答：‘那丝毫没有关系，瞧傅作义将军，他也是头等战犯，但他到我们这边来了。你回去告诉吴国桢。要他就呆在那里，既然你们喜欢他，我们让他留在上海当市长。‘在周恩来的安排下，几天后，中共地下党果然派人与他联络，惜未为坚持反共立场的吴国桢所接受。

    蒋介石下野后，吴国桢随蒋四处行动，作为他的幕僚，出谋划策，并在一九四九年八月一日成立的中国国民党总裁办公室内任职，但吴国桢亦特别对台湾政治有所动作，此亦种下了陈诚对吴国桢不满的远因。一九四九年十二月七日，国民政府迁往台北。十二月十五日，蒋中正任命吴国桢接替陈诚担任台湾的省主席兼保安司令、行政院政务委员，以利用吴国桢“民主先生”的形象，“全力争取美援”。吴国桢担任台湾的省主席期间，致力于推动台湾人地方自治、农业改革，允许某些地方官员职位由普选产生，并试图减少滥用警权。但是在抗美援朝爆发后，美国改为全力支持国

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